Tamoxifen 192

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TamoxifenWhat Successivo William J. Divisione Gradishar di Ematologia / Oncologia, Feinberg School of Medicine, Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center, Northwestern University, Chicago, Illinois, Stati Uniti d'America William J. Gradishar, M. D. F. A.C. P. Divisione di Ematologia / Oncologia, Feinberg School of Medicine, Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center, Northwestern University, 676 North St. Clair, Suite 850, Chicago 60611, Stati Uniti d'America. Telefono: 312-695-4541 Fax: 312-695-6189 e-mail: w-Gradishar northwestern. edu ricevuto 1 maggio 2003. Accettate 20 gennaio 2004. L biettivi di guadagno O Al termine del corso, il lettore sarà in grado a: Comprendere le attuali opzioni di trattamento disponibili per le donne in post-menopausa con cancro al seno. Spiegare l'impatto dei nuovi dati degli studi clinici sulla pianificazione esistente della terapia endocrina. Descrivere la direzione futura della terapia endocrina per il cancro al seno avanzata. Accesso e fare il test CME online e ricevere 1 ora di AMA PRA Categoria 1 credito al CME. TheOncologist. com astratta maggior parte dei pazienti con carcinoma mammario avanzato (ABC) in ultima analisi, muoiono a causa della progressione della malattia. Di conseguenza, trattamenti per ABC sono prevalentemente palliative in natura e, di conseguenza, il profilo di tollerabilità di un dato trattamento è particolarmente rilevante in questi pazienti. Mentre la chemioterapia citotossica e l'efficacia mostra terapia endocrina in ormone-sensibile, malattia avanzata, è la terapia endocrina che combina l'efficacia con il minimo di tossicità acuta. Tamoxifene è stata la terapia endocrina scelto per post-menopausa, ormone-sensibile, ABC per oltre 20 anni. Più di recente, sono stati introdotti nuovi agenti endocrini con differenti meccanismi d'azione da tamoxifene. Le prove indicano che il inibitori dell'aromatasi anastrozolo (Arimidex AstraZeneca di Wilmington, DE), Letrozolo (Femara Novartis Pharmaceuticals Corp. East Hanover, NJ) ed Exemestane (Aromasin Pharmacia Corp. Peapack, NJ) offrono superiore efficacia e la tollerabilità al tamoxifene in prima linea trattamento di post-menopausa, ABC ormone-sensibile. Allo stesso modo, dopo il fallimento tamoxifene, fulvestrant (Faslodex AstraZeneca), un nuovo antagonista del recettore degli estrogeni (ER) che downregulates ER, è almeno altrettanto efficace quanto anastrozolo, è ben tollerato, e non è resistenza crociata con tamoxifene. A differenza di tamoxifene, fulvestrant non ha effetti noti agonisti. L'uso sequenziale di tali agenti può prolungare il tempo durante il quale può essere utilizzato terapie endocrine, evitando così le tossicità più acuti associati alla chemioterapia citotossica. Infatti, una serie di studi hanno dimostrato che questo uso sequenziale è un rilevante, attivo e ben tollerato opzione. Stabilire i valori di efficacia comparativa e le sequenze ottimali che incorporano gli agenti endocrini più recenti sarà centrale nel determinare il futuro ruolo della terapia ormonale in ABC i risultati di questo lavoro determineranno il posto relativo di tamoxifene in quello che è un ambiente terapeutico in rapida evoluzione. I ntroduzione Negli Stati Uniti da 19.921.998, il tasso di sopravvivenza a 5 anni per i pazienti con cancro al seno localizzato era 96,8, mentre la cifra equivalente per i pazienti con metastasi a distanza era 22,5 1. Mentre l'incidenza di carcinoma mammario invasivo nelle donne di 40 anni è rimasto stabile da 19.731.998, il tasso di donne di 50 anni di età e anziani è aumentato notevolmente 1. 2. Di conseguenza, continua ad esistere una forte necessità di terapie che sono efficaci nel trattamento della malattia avanzata in donne in postmenopausa. La scelta di trattamento fondamentale per la maggior parte del carcinoma mammario avanzato pazienti (ABC) è compresa tra chemioterapia citotossica e la terapia endocrina. Per i pazienti con tumore della mammella con recettori ormonali positivi, la terapia endocrina è il trattamento preferito. Tuttavia, se tale paziente ha rapida progressione della malattia, la chemioterapia può essere una migliore scelta iniziale di trattamento. La chemioterapia provoca regressione del tumore più rapidamente di terapia endocrina 3. Il vantaggio della terapia endocrina, tuttavia, è che offre attività antitumorale senza gli effetti collaterali negativi associati alla chemioterapia citotossica 4 che portano ad una significativa riduzione della qualità della vita. Questi problemi sono particolarmente rilevanti per una popolazione di pazienti in cui il trattamento è palliative in natura e la maggioranza in ultima analisi, muoiono a causa della loro malattia 5. È importante sottolineare che la disponibilità di una varietà di agenti endocrini possiedono diversi meccanismi di azione significa che la resistenza crociata tra agenti non è un problema significativo. La scelta del trattamento può quindi essere adattata allo stato endocrino del paziente, indipendentemente dal fatto che il paziente è pre o post-menopausa 6. La mancanza di resistenza crociata offre anche il potenziale per l'uso sequenziale di tali agenti, che può prolungare il tempo durante il quale agenti endocrini possono essere usate e ritardare la necessità di avviare la chemioterapia citotossica. L'indicatore più importante della risposta alla terapia endocrina è la presenza di recettori per gli estrogeni (ER) e recettori del progesterone (PGRS) nel tumore. Mentre la terapia endocrina produce risposte a circa il 30 dei pazienti non selezionati, in pazienti ER-positivi e / o PgR-positivi, i tassi di risposta di 80 sono stati osservati 6. 7. Con il crescente numero di nuovi agenti endocrini introdotte negli ultimi anni, una delle sfide è identificare l'uso ottimale di tali agenti. Il rapporto esamina come l'introduzione di questi nuovi agenti sta influenzando lo stato del tamoxifene come terapia di scelta per ABC ormone-sensibile. In tal modo, i potenziali nuove opzioni e modifiche endocrine terapie che possono essere importanti nel plasmare l'uso della terapia endocrina nel prossimo futuro sono evidenziati. T amoxifen: C ATTUALE S tato nella RATTAMENTO T di ABC di apprezzare la natura mutevole della terapia endocrina, è necessario esaminare in primo luogo lo stato attuale delle tamoxifene antiestrogeni. Dal 1970, il tamoxifene è stato dell'agente endocrino più comunemente usato per il trattamento di prima linea del tumore al seno in post-menopausa metastatico. Tamoxifene è un modulatore selettivo ER (SERM) che inibisce competitivamente estradiolo legame al ER 8, e così facendo, interrompe una serie di meccanismi cellulari che regolano la replicazione cellulare. L'interruzione causata dal tamoxifene cambia il profilo del fattore di crescita nei tessuti sensibili e induce le cellule che si terrà presso il G 1 fase del ciclo cellulare 9. 10. Questo produce cambiamenti nella proliferazione delle cellule tumorali e la morte delle cellule, il cui saldo si traduce in risposte antitumorali osservati 11. 12 e miglioramento della sopravvivenza globale 13. I livelli di espressione di ER e PgR hanno dimostrato di correlare con risposta globale al tamoxifene. pazienti in post-menopausa hanno livelli più elevati di ER e di espressione PgR rispetto ai loro omologhi in premenopausa. Per quei pazienti con alta ER e PgR livelli di espressione, il tasso di risposta globale è alto come 70 7. 14. Tamoxifene ha dimostrato di essere thanand meglio tollerato per fornire benefici tohypophysectomy equivalente e all'aminoglutetimide 15. 16, pur essendo superiore alla dose standard di progestinico terapia 17. Alla fine, la malattia recidiva e resistenza al trattamento tamoxifene sviluppano in molti pazienti. Ciò può essere dovuto a cambiamenti nelle interazioni tra tamoxifene ed ERS. tessuti bersaglio riconoscono metaboliti tamoxifene come agonisti estrogeni, piuttosto che antagonisti estrogeni. Un altro possibile meccanismo è aumentata l'attività dell'aromatasi intratumorale producendo un aumento dei livelli di estrogeni 18. Nonostante sia generalmente ben tollerato, tamoxifene è associato a un numero di eventi avversi per la sua parziale azione agonista 19. Questi includono un più alto tasso di eventi tromboembolici 20 e un maggior rischio di sviluppare tumori dell'endometrio nelle donne di 50 anni di età ed oltre 21 23 che possono mostrare un istologia meno favorevole, uno stadio superiore, e, infine, una sopravvivenza peggiore 21. Questi particolari eventi avversi sono forse più rilevanti per l'adiuvante, in cui la durata del trattamento con tamoxifene è probabilmente superiore a quella nella malattia avanzata. In definitiva, è il rapporto rischio-beneficio che determina l'uso appropriato di tamoxifene, con il rischio di cancro endometriale essere valutato rispetto al rischio di progressione della malattia. In parte a causa di questi problemi di tollerabilità e, soprattutto, a causa dello sviluppo di resistenza al tamoxifene, sono stati sviluppati nuovi agenti endocrini. La crescente disponibilità di nuovi agenti solleva questioni importanti per quanto riguarda il posizionamento del tamoxifene in ordine sequenziale delle terapie endocrine 24. T amoxifen: W cappello N ext Come terapia di prima linea Inevitabilmente, il ruolo di nuovi agenti endocrini nel trattamento di prima linea del ormone-sensibile, ABC è stato confrontato con quello di tamoxifene. Due studi in doppio cieco hanno confrontato l'inibitore dell'aromatasi (IA) Anastrozolo (Arimidex AstraZeneca di Wilmington, DE) con tamoxifene come trattamento di prima linea per la malattia avanzata in donne in postmenopausa 25. 26. L'enzima aromatasi è la principale fonte di estrogeni nelle donne in postmenopausa, la conversione di ormoni surrenalici, come androstenedione, in estrone e estradiolo 27. L'inibizione del l'enzima aromatasi, quindi, elimina la fonte principale di estradiolo in donne postmenopausa. In entrambi gli studi, sono stati consentiti i pazienti di aver avuto una precedente terapia ormonale adiuvante o chemioterapia per il cancro al seno in fase iniziale, a condizione che non avevano ricevuto terapia endocrina entro i 12 mesi prima dell'entrata in prova. Una analisi combinata ha dimostrato tassi di risposta equivalenti, con risposte obiettive (OR) ottenuti rispettivamente da 29,0 e 27,1 della anastrozole - e pazienti trattati con tamoxifene,. In una retrospettiva analisi di un sottogruppo di pazienti con tumori ER-positivi e / o PgR-positivi, il tempo mediano alla progressione (TTP) è risultato significativamente più lungo per anastrozolo rispetto a tamoxifene a 10,7 rispetto a 6,4 mesi (p due code 0,022), rispettivamente 28 . È importante sottolineare che anastrozolo è stato meglio tollerato rispetto tamoxifene, con significativamente meno eventi tromboembolici venosi (p 0.043) e meno sanguinamento vaginale. Allo stesso modo, un recente studio condotto in donne in postmenopausa con ABC rispetto Letrozolo (Femara Novartis Pharmaceuticals Corp. East Hanover, NJ) con tamoxifene. I risultati di tale studio hanno dimostrato che letrozolo è stato superiore a tamoxifene in misure di TTP (41 settimane contro 26 settimane), tempo al fallimento del trattamento (40 settimane contro 25 settimane p 0.001), e OR tasso (30 contro 20 p 0,0006). Come con altri IA, letrozolo è stato ben tollerato e ha prodotto un simile profilo di eventi avversi a quello del tamoxifene 29. Il steroidei AI exemestane (Aromasin Pharmacia Corp. Peapack, NJ) è stato anche rispetto a tamoxifene come terapia endocrina di prima linea nel carcinoma mammario metastatico. I risultati recentemente presentati dimostrano che exemestane ha un'ottima tollerabilità e una migliore sopravvivenza libera da progressione rispetto a tamoxifene 30. La scelta della terapia endocrina di prima linea più appropriato deve essere data seria considerazione alla luce delle prove che suggeriscono che una terza generazione AI può essere la terapia di prima linea per più appropriato malattia avanzata. La prima analisi dello studio anastrozolo, tamoxifene, da solo o in combinazione (ATAC) previsto incoraggiare l'assistenza per l'utilizzo di anastrozolo nel trattamento adiuvante del tumore di nuova diagnosi, mammario in fase iniziale 31. È importante sottolineare che i risultati di tale prova può essere indicativo della necessità di una rivalutazione più generale del luogo di tamoxifene nella terapia endocrina del cancro al seno. Dopo Tamoxifen mancata fino all'utilizzo di ingressi analogici nel trattamento adiuvante viene inequivocabilmente stabilito, molti pazienti continueranno a ricevere Tamoxifene come prima terapia endocrina nella malattia precoce. Di conseguenza, le opzioni endocrine dopo progressione con tamoxifene adiuvante o dopo il trattamento di prima linea tamoxifene per la malattia avanzata sono un settore importante della terapia del cancro al seno. Ovviamente, date le prove che mostra l'efficacia delle terapie endocrine sequenziali, progressione della malattia tamoxifene non significa che la terapia endocrina non è più efficace. I pazienti spesso beneficiano di ulteriori interventi endocrini, con circa il 40 dei pazienti che hanno raggiunto il controllo del tumore utile con la terapia di seconda linea 32. 33. Pazienti che hanno raggiunto OR o la stabilità della malattia in terapia endocrina di prima linea hanno un significativamente migliore possibilità di raggiungere remissione del tumore in terapia endocrina di seconda linea (Fig. 1) 34. Il successivo utilizzo di un secondo agente dopo il fallimento sul trattamento ormonale iniziale, quindi, offre i benefici potenziali di ben tollerato efficace, il trattamento, palliative senza ricorrere alla chemioterapia citotossica. Comunemente utilizzati opzioni di seconda linea sono stati in precedenza il Aminoglutetimide AI e l'acetato di progestinici megestrolo e medrossiprogesterone acetato. Mentre efficace, questi agenti presentano problemi di tollerabilità significativi che includono aumento del peso, edema, e eventi tromboembolici, con i progestinici 35, ed eruzioni cutanee, sonnolenza e letargia, con aminoglutetimide 27. Di conseguenza, circa il 35 dei pazienti interrompere il trattamento con aminoglutetimide 36. La relazione di risposta alla terapia endocrina di prima linea per la percentuale di pazienti in remissione dopo la terapia di seconda linea 34. L'efficacia e la tollerabilità del trattamento AI nelle donne in postmenopausa in progressione su una precedente terapia con tamoxifene sono stati chiaramente dimostrati. Rispetto al acetato di progestinico megestrolo, anastrozolo offre un significativo vantaggio di sopravvivenza (hazard ratio 0,78) 14 ed è ben tollerato, senza alcuna evidenza di aumento di peso. Letrozolo è stato anche dimostrato di offrire una efficacia superiore e la tollerabilità come terapia di seconda linea rispetto al megestrolo acetato 37. 38. Analogamente, il steroidei AI exemestane ha dimostrato di produrre un tempo significativamente più lungo di sopravvivenza medio e TTP che megestrolo acetato 39. Vale la pena notare che, dopo la progressione sulla non steroidei IA, come ad esempio anastrozolo, letrozolo, e aminoglutetimide, exemestane ha dimostrato l'efficacia, essendo ben tollerato e producendo un tasso di beneficio clinico (CB) (risposta completa, risposta parziale o malattia stabile per 24 settimane ) di 24.3 40. Allo stesso modo, i risultati preliminari mostrano che i pazienti con ABC progressione sulla prima exemestane traggono ulteriore beneficio dal trattamento con anastrozolo o letrozolo 41. Questi dati suggeriscono che l'uso sequenziale di steroidei e steroidei IA può essere una rilevante opzione alternativa nella terapia della malattia postmenopausale avanzata. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per dimostrare osservazioni come queste. Un certo numero di opzioni endocrini sono, pertanto, sta affermando come agenti appropriati espositrici efficacia dopo progressione con tamoxifene. Insieme con nuovi agenti per i quali sono emergendo dati, queste terapie avranno un impatto sulla posizione del tamoxifene nella terapia endocrina del tumore della mammella postmenopausale. Fulvestrant e endocrina Terapia Fulvestrant (Faslodex AstraZeneca) è un nuovo antagonista del pronto soccorso che downregulates al pronto soccorso e non ha effetti agonistici noti. Fulvestrant è stato recentemente concesso l'approvazione degli Stati Uniti Food and Drug Administration per il trattamento del carcinoma mammario metastatico con recettori ormonali positivi in ​​donne in postmenopausa in progressione in terapia antiestrogeno precedente. Fulvestrant ha un meccanismo d'azione unico rispetto ad altre terapie endocrine. Si lega a ER, inibendo così DNA legame, e promuove la rapida degradazione del ER, con conseguente perdita drammatica livelli cellulari 42. 43 che è associato con una riduzione significativa PgR espressione 44. 45. Questo diverso meccanismo di azione di fulvestrant può garantire che la resistenza alle terapie endocrine precedenti non si riflette nella resistenza crociata a fulvestrant. Due studi di fase III hanno confrontato fulvestrant con anastrozolo nel trattamento del carcinoma mammario in post-menopausa avanzato nelle donne che avevano progredito sulla prima terapia con tamoxifene 46. 47. Quelle prove hanno dimostrato che di seconda linea fulvestrant è stato ben tollerato ed era almeno altrettanto efficace quanto anastrozolo. Un prospettico, analisi combinata dei dati da questi due studi ha dimostrato che TTP mediano, l'endpoint primario, è stata di 5,5 mesi e 4,1 mesi e OR tariffe erano 19,2 e 16,5, rispettivamente, per fulvestrant e anastrozolo,. La durata mediana della risposta (DOR dalla randomizzazione alla progressione) erano 16,7 e 13,7 mesi per fulvestrant e anastrozolo, rispettivamente. Dopo un follow-up prolungato di 22.1 mesi, il DOR media per tutti i pazienti randomizzati (dall'insorgenza della risposta alla progressione) è stata significativamente maggiore per fulvestrant che per anastrozolo: il rapporto tra durata media di risposta era 1,30 (intervallo di confidenza 95 1.131.50 p 0.01). Pochissimi pazienti si sono ritirati a causa di eventi avversi correlati al farmaco (0,9 e 1,2 dei pazienti trattati rispettivamente con fulvestrant e anastrozolo,), e fulvestrant è stato associato ad un numero significativamente inferiore di disturbi articolari Anastrozolo (p 0,0036) 46. L'analisi delle risposte alla ulteriore terapia endocrina dopo progressione con la seconda linea fulvestrant indica che i pazienti conservati sensibilità agli agenti come IA e progestinici 48. 49. dati retrospettivi limitati dai due studi di fase III, ottenuti da un questionario di follow-up, hanno dimostrato che CB è stata raggiunta nel 19/46 (41) i pazienti che derivano CB su fulvestrant e sono stati trattati con un AI on progressione (Tabella 1). I pazienti che non rispondono a fulvestrant può anche rimanere sensibili ad ulteriori trattamenti, con CB dal conseguente terapia endocrina riportato per 18/51 (35) pazienti 49 (Tabella 1). Dopo la progressione su fulvestrant, i pazienti hanno anche dimostrato di mantenere la sensibilità al tamoxifene. In una preliminare analisi retrospettiva di pazienti che hanno risposto a fulvestrant come trattamento di prima linea per la malattia avanzata, tamoxifene seconda linea hanno prodotto una risposta parziale, sette casi di malattia stabile, e la progressione della malattia in due pazienti di 50. I pazienti hanno anche mostrato le risposte a fulvestrant come terapia di terza linea, dopo progressione con tamoxifene e successivo trattamento AI 51. La risposta alla terapia endocrina successiva in pazienti che ha fatto e non traggono beneficio clinico da fulvestrant 47 Fulvestrant, quindi, fornisce un ulteriore opzione di trattamento, flessibile endocrino che prolunga il controllo della malattia, pur mantenendo la qualità della vita. Questo può ritardare la necessità di chemioterapia citotossica e dei suoi effetti collaterali associati. Il posizionamento di fulvestrant nella sequenza di terapie endocrine è attualmente sotto inchiesta, ei dati a sostegno di diversi regimi di sequenziamento sono limitati. Tuttavia, per ABC ormone-sensibile nelle donne in post-menopausa che hanno progredito in tamoxifene, i dati disponibili supportano l'uso iniziale di fulvestrant, che ha dimostrato di offrire un'efficacia simile a anastrozolo 46. 47. Dopo la progressione, fulvestrant potrebbe essere seguita da AIS, che hanno dimostrato di essere attivo dopo la progressione su fulvestrant 49. sequenze sperimentali possono, quindi, essere proposte (Fig. 2) che incorporano fulvestrant e anastrozolo nella terapia sequenziale di questi pazienti. Naturalmente, queste sequenze rappresentano un punto di partenza dal quale diverse strategie post-menopausa endocrino-sequenziamento possono essere considerati e raffinato. È quindi importante che gli studi futuri valutare l'uso sequenziale di terapie endocrine per fornire dati che possono essere utilizzati per assicurare che i pazienti ottenere il massimo beneficio con tossicità minima. Proposto sequenze iniziali di agenti endocrini disponibili per le donne in postmenopausa con malattia avanzata progredire in prima linea tamoxifene.